NMO的前世今生

你聽說過Devic病、NMO、NMOSD嗎?簡單的幾個字母,研究之路卻困難重重,今天我們就來揭開NMO的神秘面紗!

無名階段:追本溯源,原來歷史早在200多年前就刻下了印記

國家醫學科學院的奠基人和終身主席,法國解剖病理學家Antoine Portal在1803年~1804年完成了五卷《人的解剖學》課程,其中第四卷中就有1例特殊的脊髓疾病病例。

特殊在哪裡呢?

這個患者開始時身體右側有刺痛感,隨後出現感覺減退和麻痹,但患者可以依靠拐杖行走。穩定1年後,患者複發,這次複發卻發現軀幹和四肢完全不能活動,只能躺在床上,那時呼吸和吞咽還未受到影響。接下來意想不到的事情發生了,患者視力模糊,並最終失明,同時出現吞咽困難和發音困難,聽力受損。疾病的進展快速而難以預料,最終因呼吸困難和心動過緩,患者死亡。經過解剖發現,患者頸椎內的脊髓非常堅硬,周圍的細胞膜呈紅色,好像發炎了一樣,但大腦處於完全健康的狀態。這是迄今為止,西方文獻中首次報道脊髓炎症患者,出現視力喪失,但未發現腦病理學改變。

初次見面:再現“特殊”病例,“視神經脊髓炎”和“Devic病”概念破土而出

那是1894年,第一屆國際醫學大會,法國醫生Eugène Devic帶來了一個45歲法國女性的病例,亞急性起病,出現了視力障礙、雙下肢癱和尿瀦留癥狀,死後屍檢證實,她的視神經和脊髓有嚴重的脫髓鞘樣和壞死病變,並浸潤了炎細胞,但大腦組織卻未見異常。

Eugène Devic總結了之前發表的16例類似病例后,向到場的人描述了這個特殊疾病的臨床特徵:急性或亞急性起病,出現單眼或雙眼失明,發病前後數天至數周內,發生橫貫性脊髓炎,他首次用法語neuromyélite optique aiguë描述這種病例。

現可查到的Neuromyelitis optica(NMO)的英文譯名出現在1903年9月出版的《英國醫學雜誌》中。1907年,土耳其神經病學先驅之一的Peppo Acchioté醫生,在巴黎的一次學術會議報告病例時,首次用“Devic病”命名NMO。Devic原本是將NMO描述為綜合征,但Acchioté稱之為“病”,疾病的概念延續至今。

迷霧重重:長期誤診,視神經脊髓炎到底是何疾病?與多發性硬化又有何種差異?

多發性硬化(MS)是歐美臨床最常見的中樞神經系統脫髓鞘性疾病,NMO與MS有相似的發病特徵,對激素等免疫抑製劑治療有效等,所以曾長期被視為MS的一個亞型。

直到1999年美國梅奧醫學中心的Wingerchuk等提出,NMO在臨床表現、影像學特徵及腦脊液改變等均與MS不同。尤為明顯是兩點是,NMO男女比例可達1:9,而MS男女之比僅為1:2。同時NMO患者的視力障礙較嚴重,多數急性期視力常降至盲的標準,容易遺留嚴重的視力障礙;而多數MS的視神經炎病情相對較輕,治療后視力障礙大多恢復較好。NMO和MS腦脊液細胞學特點也有一些差異,但不能作為可靠證據。

得見真相: NMO研究的里程碑事件——AQP4-IgG的發現

研究的腳步並未就此停下,時間來到2004年,梅奧醫學中心Vanda Lennon教授報道,在一組NMO患者血清中發現了特異性的IgG類自身抗體,稱之為NMO-IgG,後續研究證實NMO-IgG攻擊的是水通道蛋白4(AQP4),故又稱為AQP4-IgG,而經典MS和其他系統性自身免疫病患者的血清中檢測不到AQP4-IgG,這一重大發現,終於使人們重新認識到,AQP4抗體陽性的NMO,是一種與MS不同的獨立疾病。

循證漫漫:從NMO拓展到NMOSD,迎來全面剖析

隨着認識的深入,人們逐漸發現NMO的一些非典型癥狀,如嗜睡、頑固性呃逆、嘔吐等,大腦中的病變也得到了影像學和病理學的證實。因此,Wingerchuk等2006年修訂NMO診斷標準,刪除了“除視神經和脊髓外無中樞神經系統受累證據”的必要條件,但保留視神經炎和急性脊髓炎兩項必要條件。

後續又發現,AQP4-IgG陽性,不僅見於有視神經炎及長節段橫貫性脊髓炎的經典NMO患者,也出現於暫時不能滿足NMO確診標準的一些病例,但只要長期隨訪這項患者,遲早會出現典型的脊髓炎或視神經炎複發、進而滿足NMO的確診標準,治療也與NMO無顯著差異。基於此,2007年專家們提出了視神經脊髓炎譜系疾病的概念。

歷經百年探索,繼承無數臨床先驅的智慧與心血,2015年,來自美國、歐洲、日本等9個國家的18所主要NMO研究機構的專家進行了深入討論並達成最新的,《NMOSD國際診斷共識》。2016年我國也出版了《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》,以更好的指導臨床工作。

結語:特徵規律難尋,治療從無到有,直至特異性標誌物AQP4-IgG的發現,才揭秘了NMO百年研究的核心,從發現它、分辨它、攻克它,直到今天能夠全方位的剖析它,從NMO拓展為NMOSD,初心不改,探索永在。

引用資料

1.Jarius S, et al. J Neurol. 2012 Jul;259(7)1354-7.

2.矯毓娟, 等. 中華醫學雜誌, 2016, 96(37):3029-3031.

3.Jarius S, et al. J Neuroinflammation. 2013 Jan 15;108.

4.Wingerchuk DM, et al. Neurology. 2015 Jul 14;85(2)177-89.

5.中國免疫學會神經免疫學分會. 中國神經免疫學和神經病學雜誌, 2016, 23(3):155-166.

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